红霉素、红霉素酯化物、克拉霉素可抑制肝药酶，与卡马西平、丙戊酸、芬太尼、阿司咪唑、特非那定、西沙必利、环孢素、地高辛、华法林、茶碱类、洛伐他汀、咪达唑仑、三唑仑、麦角胺、双氢麦角胺等合用，可增加上述药的血浆浓度。
静脉快速滴注大环内酯类药物可发生心脏毒性，主要表现为心电图复极异常、心律失常、Q-T间期延长及尖端扭转型室性心动过速，甚至可发生晕厥或猝死。 
琥乙红霉素可出现肝损坏和肝酶变化，避免与其他肝毒性药物合用。
大环内酯类抗菌药物与氯霉素或林可霉素合用，因竞争药物的结合位点，产生拮抗作用。